2023

Uudistuva elämä 11. - 13.8.2023

Leiri järjestettiin tuttuun tapaan Aitoon koulutuskeskuksen luonnonkauniissa ympäristössä.

Leirillä oltiin omnipotentteja, jollei jopa totipotentteja eli kaikkikykyisiä ja tutustuttiin kantasoluihin sekä tieteen että taiteen keinoin. Runoilija, runouden matkasaarnaaja ja käännösrunouden kustantaja Tommi Parkko piti perjantaina-iltana leiriläisille runokutsut ja lauantaina professori Pekka Katajisto Helsingin yliopistosta luennoi etänä kantasoluista ja elämästä. Leirillä luotiin ja kehiteltiin teosideoita  kesän 2024 Uudistuva elämä -näyttelyyn.

Referaatti ym. Pekka Katajiston luennosta:

Uudistuva elämä

Uusiutuakseen ihmisen kudokset vaativat aktiivisesti jakautuvia kudosspesifisiä kantasoluja. Näitä soluja ylläpitää ja niiden toimintaa säätelee erityinen mikroympäristö, kantasolulokero. Lokero tarjoaa kantasolulle suojaa muualle kudokseen kohdistuvilta rasituksilta ja tuottaa kasvutekijöitä, jotka ohjaavat solujakautumista. Tämän lisäksi se tuottaa erilaistumista estäviä viestejä ylläpitäen paikallista kantasoluvarastoa. Lokeron osuus kudoksen ylläpitämisessä läpi elämän on merkittävä, ja ikääntymiseen liittyvä kudosten heikentynyt uusiutuminen saattaakin osittain olla epätoiminnallisen kantasolulokeron ansiota. Ymmärtämällä lokeron ja kantasolujen välistä vuoropuhelua, voimme löytää uusia keinoja vaikuttaa ikääntymiseen liitettyihin tauteihin.

Tutkijat eivät ole löytäneet yleisesti tunnustettua syytä vanhenemiseen. Normaalin vanhenemisen ja sairauksien aiheuttamien elimistön rakenteiden ja toimintojen heikkenemisen välinen raja on epäselvä.
Pisimpään elänyt ihminen oli 122 - vuotiaana kuollut Jeanne Calment. Hän tupakoi ja joi viiniä säännöllisesti.

Jos tehdään soluista kuolemattomia, tehdäänkö niistä syöpäsoluja? HeLa-solut

HeLa-soluiksi kutsutaan kohdunkaulan syöpää sairastaneen yhdysvaltalaisen Henrietta Lacksin kohdunkaulan kasvaimesta otettuja soluja. Solut jakautuivat jakautumistaan, eivätkä kuolleet parin päivän päästä kuin muut laboratorioissa siihen asti kasvatetut solut. Tehokkain keino elää pitkään on nähdä nälkää. Kun ravinnonsaannista niistetään pois noin 30% keskimääräinen elinikä pitenee. Ravinnon energiamäärän rajoitus on jo kauan ollut tunnettu elinaikaa pidentävä tekijä eri malliorganismeilla, esimerkkeinä hiiva, laakamato, banaanikärpänen ja hiiri (myös rhesusapina). Pääsiäissaaren (Rapa Nui) maabakteerista eristetty rapamysiini estää TOR-kinaasientsyymin toimintaa hidastaen ikääntymistä energiansaantirajoituksen tapaan. Vaikka rapamysiinin on osoitettu pidentävän elinikää muun muassa hiirillä, eivät sen vaikutukset ihmisillä ole aina terveydelle eduksi. Rapamysiinin on havaittu esimerkiksi estävän lihaskasvua.Kehomme uusiutuu jatkuvasti. Meillä kaikilla on viikon päästä uusi suoli, mutta lihakset uusiutuvat hitaasti (eikä uutta jalkaa kasva katkenneen tilalle laisinkaan). Aikuisen kantasolut ovat kudoksen uusiutumisen työjuhtia. Ne jakautuvat tuottaen sekä uusia kantasoluja, että tytärsoluja, jotka kykenevät erilaistumaan kudokselle tyypillisiksi solutyypeiksi.

Kantasolut sijaitsevat erityisissä kantasolulokeroissa. Lokero estää liian tiheän jakautumisen ja tarjoaa kantasoluille turvaa lokeron ulkopuolisilta rasitteilta ja viesteiltä, jotka johtaisivat kantasolun erilaistumiseen. Kantasolut hakeutuvat kotiinsa tuntemattomien signaalien ohjaamina.

Kantasolun ankkurointi lokeroonsa onkin ehto kantaisuuden ylläpitämiselle lokeron muiden viestien toimesta. Ankkurointi muun muassa mahdollistaa kantasolun kohtaloon vaikuttavien sisäisten proteiinien ja lähetti-RNA:iden kerääntymisen solun toiselle reunalle, mikä johtaa niiden epätasaiseen jakautumiseen solun jakautuessa. Tuloksena on epäsymmetrinen solun jakautuminen, jossa toinen tytärsoluista perii erilaistumista ja toinen kantaisuutta ohjaavia tekijöitä. Jakavatko kantasolut parhaat osansa uuteen kantasoluun?

Kantasoluna eli kantaisena pysyvän tytärsolun puolelle kertyy kantasoluohjelmaa ajavia tekijöitä. Toisen tytärsolun puolelle kertyy erilaistumista edistäviä tekijöitä.

Soluväliaine voi vaikuttaa kantasolun toimintaan myös fysikaalisella koostumuksellaan. Kudoksen venyessä voi venyvä integriinisidos aktivoida kantasolussa vasteen uusiutua tai erilaistua. Joidenkin solujen on havaittu jakautuvan joutuessaan mekaanisen rasituksen alaiseksi. Yllättäen näyttäisi siis siltä, että sopivan suuruinen fysikaalinen ja kemiallinen rasitus on hyväksi kantasoluille. Mekaanisen rasituksen lisäksi kantasolulokeroihin on usein liitetty pieni happipitoisuus ja pieni pH-aste. Vaikka pieni pH- ja happipitoisuus eivät sinänsä olekaan soluille suotuisia tekijöitä, ovat useat tutkimukset osoittaneet sopivan tasoisen stressin aiheuttavan kantasolujen toiminnalle tärkeiden korjausreittien ja epäsymmetrisen solunjakautumisen aktivoimisen. Kantasolulokero saattaakin toimia puskurina ympäristön fysikaaliselle rasitukselle.

Suoraa tieteellistä tekstiä&kaavio:

- Ohutsuolen epiteeli on kehomme nopeimmin uusiutuva kudos. Epiteeli uusiutuu täysin viidessä päivässä. Ohutsuolen kantasolut sijaitsevat eräänlaisissa kuopissa, Lieberkühnin kryptissa, missä ne ovat fyysisesti suojassa kulkevan ruokamassan aiheuttamalta mekaaniselta rasitukselta. Kryptien pohjalla sijaitsevat erikoistuneet Paneth-solut ympäröivät kantasoluja. Paneth-solut ovat varsinaisia tupla-agentteja, nemtuottavat ohutsuolen luumeniin antimikrobiaalisia entsyymejä kuten lysotsyymiä ja defensiinejä, näin ne suojelevat kantasolunaapureitaan. Mikrobien torjunnan lisäksi Paneth-solut ylläpitävät kantasoluja tuottamalla kantasolujen tarvitsemia Wnt- ja EGF-kasvutekijöitä ja erilaistumista estäviä Notch-ligandeja. Paneth solut, toisin kuin muut suolen epiteelin solutyypit, vaeltavat erilaistuessaan kryptien pohjalle ephriinien ja niiden reseptorien välisen kaksisuuntaisen viestinnän välityksellä. Koska kantasolut ovat riippuvaisia Paneth-soluista ja Wnt-kasvutekijästä, rajoittuu niiden sijainti myös kryptien pohjalle. Tällä mekanismilla lokero hallitsee kantasolujen määrää ja estää aktiivisesti uusiutuvan epiteelin kasvupotentiaalin karkaamisen käsistä. Paneth-solujen määrää taas rajoittaa niiden keskinäinen inhibitio, joka tapahtuu Notch-signaloinin kautta. Ohutsuoli tarjoaakin toistaiseksi parhaiten karakterisoidun kantasolusysteemin, jossa kantasolujen ja niiden lokeron välisiä vuorovaikutuksia voidaan tutkia myös solumaljalla. Eristämällä Paneth- ja kantasoluja kudoksesta voidaan niitä viljellä soluväliaineesta muodostetussa matriisissa. Yhdessä nämä solutyypit muodostavat rakenteita, joissa ilmenee kaikkia ohutsuolen epiteelin solutyyppejä. Solut ovat myös järjestyneet kuten kudoksessa - kantasolut ovat kryptien pohjalla Paneth-solujen väleissä. Ohutsuolen tavoin paksusuolen epiteelin kantasolut sijaitsevat kryptien pohjalla. Niitä reunustavien solujen on ehdotettu toimivan Paneth-solujen tapaan ja muodostavan tärkeän osan kantasolulokeroa.

Suolen epiteelin kantasolulokero on erityisen dynaaminen. Ohutsuolen epiteelin kantasolut (vihreä) sijaitsevan Lieberkühnin kryptien pohjalla, missä ne ovat puristuneet niitä ylläpitävien Panethsolujen (punainen) väliin. Kantasolun jakautuessa, toisesta tyttärestä tulee yleensä aktiivisesti jakautuva ja erilaistuva monistajasolu (harmaa). Paneth solut ylläpitävät viereisten solujen kantaisuutta tuottamalla wnt3- ja Dll-kasvutekijöitä. Lisäksi Paneth solut kykenevät aistimaan ympäristön ravinnetilannetta ja sen perusteella ohjaamaan kantasolujen toimintaa. Vähäinen ravinto madaltaa Paneth-soluissa mTORC1- kompleksin aktiivisuutta, mistä Paneth-solut viestivät kantasolu naapureilleen cADPR-viestimolekyylin välityksellä. cADPR lisää kantasolujen määrää estämällä erilaistuvien monistajasolujen tuottamista. Ympäröivän strooman solut tuottavat kantasolujen toimintaa tehostavaa R-spondin1:tä (Rspo1) ja BMP:n erilaistavalta viestiltä suojaavaa noggin-proteiinia. Kantasolujen toiminnan pettäessä, voi erilaistumassa oleva uinuva solu (sininen) muuntua takaisin kantaiseksi ja palauttaa kudoksen kantasolupopulaation. Suolen kantasolujen toimintaa ohjaavat lokeron viestit välittävät siis kantasoluille tietoa sekä kudoksen paikallisista että koko yksilöä koskevista oloista. -

Koska ohutsuoli on ilmeinen kehon ravintotilanteen aistija, se tarjoaa mallin tutkia kantasolulokeron mahdollista toimintaa ympäristön tilanteen tulkitsijana ja tälle sopivan vasteen aiheuttajana. Paneth-solut kykenevät aistimaan ympäristön ravintotilanteen ja tämän perusteella säätelemään viereisten kantasolujen aktiivisuutta. 

Kun ravintoa oli vähän, solun metabolian keskeisen säätelijän 

toiminta hiljentyi. Tämä johti siihen, että Paneth-solut tuottivat enemmän viestimolekyyliä, mikä lisäsi kantasolujen uusiutumista muiden solutyyppien tuoton kustannuksella. Kun ravintotilanne palasi normaaliksi, kantasolut alkoivat tuottaa erilaistuneempia esisoluja ja lisäsivät näin kudoksen uusiutumisvauhtia. Kantasolulokero siis toimii kehon ravintotilanteen aistijana ja säätelee kantasolujen toimintaa sekä kudosten uusiutumista sen mukaisesti. Onkin mielenkiintoista pohtia, voidaanko näitä havaintoja heijastaa kehon muihin kantasolulokeroihin, sillä usealle kudostyypille olisi edullista säädellä uusiutumisvauhtia saatavilla olevien resurssien mukaan. 

Esimerkiksi valorytmi säätelee kehon ja solujen toimintaa kellogeenien aktiivisuuden välityksellä. Päiväsaikaan keskushermoston viesti esti kantasolulokeron soluja tuottamasta tekijää, joka houkuttelee hematopoieettisia (verta muodostavia) kantasoluja luuytimeen. Näin solut vapautuivat lokerostaan verenkiertoon, missä niiden toimintaa tarvitaan enemmän päivällä ja palautuivat lokeroon, missä ne pystyivät uusiutumaan kehon ollessa levossa.

(Infopläjäys wikipedia) Nukkalisäkkeet eli villukset ovat ohutsuolen sisäpinnan limakalvon pieniä, sormimaisia lisäkkeitä. Nukkalisäkkeiden sisällä kulkee imusuonia ja hiussuonia. Niiden pinta koostuu pääosin enterosyyteiksi kutsutuista epiteelisoluista, joiden välissä on harvassa limaa erittäviä pikarisoluja. Enterosyyttien ulkopinnalla on pieniä ulokkeita, joita nimitetään mikrovilluksiksi.

Ohutsuolen seinämän rakenteen kaavakuva, jossa nukkalisäkkeet näkyvät ylimpänä.

Nukkalisäkkeet ovat noin 0,5–1,5 millimetrin korkuisia.

Ravintoaineet imeytyvät suolistosta nukkalisäkkeiden kautta verenkiertoon. Nukkalisäkkeet lisäävät ohutsuolen imeytymispinta-alan noin 30-kertaiseksi. Nukkalisäkkeiden välissä sijaitsee Lieberkühnin kryptiksi kutsuttuja ohutsuolen rauhasia, jotka erittävät ruoansulatusentsyymejä.

Kantasolujen kyky jakautua ja uusiutua on riski keholle, sillä liiallinen ja hallitsematon solunjakautuminen voi altistaa kudoksen kasvaimen synnylle. 

Lokeron yksi tärkeimmistä tehtävistä onkin pitää kasvua rajoittavat ja lisäävät viestit oikeassa tasapainossa. Ikääntyessä tasapaino näiden viestivirtojen välillä saattaa muuttua. Kudoksen ikääntyessä sen uusiutumiskyky heikkenee huomattavasti, lisäksi ikääntymiseen liittyvät sairaudet johtuvat usein kantasolujen viallisesta toiminnasta.

Ikääntymiselle on useita syitä, mutta kaikki niistä johtavat lopulta siihen, että kantasolujen toiminta heikkenee eivätkä ne kykene tuottamaan uusia toiminnallisia soluja kudoksen tarpeeseen. 

Onko kantasolulokero osasyyllinen ikääntyneiden kantasolujen heikentyneeseen toimintaan? Näin saattaa olla. 

Ohutsuolen epiteelin tapauksessa kantasoluilla on mekanismeja toipua yllättävästä vauriosta, esimerkiksi kantasolujen tuhoutumisesta. Lokerossa sijaitsee Paneth-solujen lisäksi pitkäikäisiä osittain erilaistuneita ja jakautumattomia soluja, jotka kykenevät tarvittaessa muuttumaan jakautuviksi kantasoluiksi. Tällainen mekanismi on tarpeellinen erityisesti nopeasti uusiutuvassa kudoksessa. Jatkuvasti jakautuvat kantasolut keräävät virheitä perimäänsä, mikä voi johtaa niiden toiminnan estymiseen. Jakautumattomat solut eivät sen sijaan kerää virheitä samalla tahdilla. Kantasolulokero pystyykin palauttamaan yksikön toiminnan aktivoimalla erilaistuneempia soluja takaisin kantaisiksi.

Parabioosi, jossa vanhan hiiren verenkierto on yhdistetty nuoren hiiren kanssa, aiheuttaa kantasoluaktiivisuuden nuorentumisen vanhoissa hiirissä. Tämä osoittaa, että myös systeemiset viestit pystyvät vaikuttamaan kantasolun toimintaan, minkä takia lokeron verisuonistolla on tärkeä rooli kantasolujen toiminnan säätelyssä.

Syövälle altistavat perimän vauriot suojaavat syövältä lisäämällä solujen vanhenemista. Perimän vauriot käynnistävät geenivaurioista hälyttävien järjestelmien ja tehokkaiden korjauskoneistojen toiminnan. Vaurioiden kertyminen ja puutteellinen korjaus on merkittävä syövän riskitekijä. Geneettisten vaurioiden kertyminen johtaa solujen ennenaikaiseen vanhenemiseen tai apoptoosiin. 

Monisoluisen organismin elämä ja tasapaino ovat riippuvaisia yksittäisten solujen jatkuvasta "ohjelmoidusta" kuolemasta eli apoptoosista. Solun kykyä osallistua aktiivisesti omaan kuolemaansa luonnehtii apoptoosin kansanomaisempi nimitys solun itsemurha. Se myös erottaa apoptoosin toisesta solukuoleman tyypistä nekroosista, jolle on tunnusomaista voimakas ulkoapäin tuleva fyysinen tai kemiallinen ärsyke, joka johtaa solukalvojen hajoamiseen, solun sisällön vuotamiseen ympäristöön ja sitä seuraavaan tulehdusreaktioon. Apoptoosissa solut säilyttävät solukalvon eheyden, kunnes naapurisolut tai makrofagit tunnistavat ja ottavat kuolevat solut sisäänsä. 

Pitkään ikään liittyy - ainakin korkean elintason vahvistamana - syövän lisääntynyt ilmaantuvuus. Mikä siis yhdistää DNA-vaurioita, vanhenemista ja syöpää?

Solujen vanheneminen eli senesenssi on tapahtuma, jossa solunjakautumisen jarrut aktivoituvat, geeniluenta vaimenee ja vaikka solun metabolinen toiminta (solun aineenvaihdunta) jatkuu, sen jakautuminen estyy pysyvästi.

Miksi siis ikääntyminen ja syöpä ovat yhteydessä keskenään? Iän mukana pääasiassa oksidatiivisen stressin (hapettumisstressin) kautta kertyvät vauriot johtavat solujen ennenaikaiseen vanhenemiseen tai apoptoosiin - ja periaatteessa suojaan syövältä. Jos nämä tapahtumat kohdistuvat elimistön kantasoluihin, menetetään lisäksi tarpeellista uudistumiskykyä. Onko pidentynyt elinkaari saavutettavissa ilman perimän vaurioita? Osittain vaurioita ehkäisee oksidatiivisen stressin vähentäminen. Entäpä jos tulevaisuudessa pystytään lisäämään vaurioiden korjausta? Viimeaikaisten löydösten valossa tämä suojaisi syövän kehittymiseltä, mutta lyhentäisi elinikää.

Kantasolut vastaavat kudosten uudistumisesta, mutta ne tarvitsevat oikeanlaisia ohjeita pitääkseen yllä tasapainon solujakautumisen ja erilaistumisen välillä. On vielä selvittämättä, mikä on tällaisten tapahtumien osuus ja merkitys vanhenevassa kudoksessa, mutta on selvää että kantasolulokero säätelee kantasolujen toimintaa ja pystyy viesteillään hidastamaan niiden ikääntymistä. Kun ymmärrämme paremmin lokeron ja kantasolujen välistä vuoropuhelua, voimme löytää keinoja vaikuttaa heikkenevään kantasolujen toimintaan ja mahdollisesti estää vanhenemiseen liittyviä tauteja. Myös kantasoluterapiastrategiat nojaavat lokeron ja kantasolujen välisen vuoropuhelun voimaan ja sen jäljittelemiseen solumaljalla.

Lampipolyypillä on teoreettinen mahdollisuus ikuiseen elämään, mutta usein käy niin, että ahven syö sen kesken harjoitusten.